科大资讯 | 科研成果速览（下）

近日，我校生命科学与医学部田长麟教授课题组首次解析了人源钙敏感受体(Ca2+Sensing Receptor, CaSR)与下游信号传导蛋白Gq的高分辨三维复合物结构，结合细胞信号转导和核磁共振(NMR)揭示了CaSR蛋白受激动剂、正向别构调节剂等分子非对称激活的分子机制，相关研究成果以“Structural insights into asymmetric activation of the calcium-sensing receptor-Gq complex”为题于2023年11月2日在线发表在《Cell Research》杂志上。

团队结合冷冻电镜与NMR技术，首次揭示了正向别构调节药物分子cinacalcet在受体信号复合物中的多样结合模式：cinacalcet以伸展（extended）和弯曲（bent）两种不同的构象，分别结合在二聚体CaSR受体的两个跨膜结构域的胞外侧结合口袋中，其中只有结弯曲-cinacalcet的跨膜结构域的胞内能够偶联下游信号蛋白Gq。和其他GPCR（包括A家族、B家族、C家族等）类似，CaSR仅结合一个下游信号蛋白，且CaSR-Gq复合物整体处于非对称构象，而且受体的局部跨膜结构域也处于非对称构象，cinacalcet以两个完全不同的构象结合在两个跨膜结构域中。同时，CaSR单独受体（不含Gq蛋白）与cinacalcet的三维结构表明，尽管cinacalcet在两个跨膜结构域中都处于bent构象，但是CaSR受体本身仍然是处于非对称构象。

综合前期的研究成果，研究人员提出了完整的CaSR非对称激活机制，将完善了人们对C家族GPCR激活机制的理解，同时为靶向CaSR的精准调控药物研发提供了重要理论基础。

图：CaSR非对称激活的分子机制模型

2023年9月14日，中国科学技术大学龚为民课题组与美国匹兹堡大学Cheng Zhang课题组, 新加坡科技研究局Hao Fan课题组, 美国希望之城综合癌症中心Mingye Feng课题组以及英国格拉斯哥大学Graeme Milligan课题组合作，在Nature Communications上发表题为“Pro-phagocytic function and structural basis of GPR84 signaling”的研究论文，研究团队报道了分辨率为3.0Å 的合成激动剂6-OAU结合GPR84受体与Gi复合物的冷冻电子显微镜(Cryo-electron microscopy, cryo-EM)结构，为针对GPR84受体的功能探索，以及设计与筛选出该受体的合理药物或有效化学工具奠定了结构基础。

首先研究人员为了探索激活GPR84信号在癌症中的治疗潜力，利用CD47阻断抗体B6H12测试了6-OAU对骨髓源性巨噬细胞(Bone marrow-derived macrophages, BMDMs)吞噬癌细胞的影响。6-OAU能以浓度依赖的方式促进BMDMs对Raji细胞(一种人类非霍奇金淋巴瘤细胞系)的吞噬（图1a）。使用GPR84特异性拮抗剂GLPG1205来阻断GPR84激活信号，结果显示消除了6-OAU的促吞噬作用，同时该作用也被Gi蛋白阻断剂百日咳毒素(Pertussis toxin, PTX)的预处理所消除，证实GPR84的促吞噬作用依赖于Gi信号转导（图1b）。CRISPR-Cas9敲低原代巨噬细胞中GPR84的表达，同样消除了6-OAU的促吞噬作用(图1c)，进一步支持巨噬细胞中GPR84-Gi信号轴的激活可以与CD47阻断协同作用，驱动癌细胞的吞噬。

图：GPR84-Gi信号促进癌细胞吞噬

图：  6-OAU-GPR84-Gi复合物的结构

中国科大物理学院、合肥微尺度物质科学国家研究中心张榕京和袁军华研究组在细菌运动机制的研究中取得重要进展，通过定量测量细菌在自由液体环境下游动时的力学条件及相关马达的构成，澄清了在这一领域长期存在的关于马达高负载假设的误解，并揭示了这种构成如何促进细菌运动的鲁棒性机制。相关成果于11月3日发表在《Science Advances》上。

一直以来，大家普遍认为细菌在自由液体环境游动时，鞭毛马达工作在高负载区域。大量关于细菌游动的研究都是基于这一观点展开的。研究组设计马达复活实验(图1)发现，细菌在自由液体环境游动时，鞭毛马达内定子数平均约为满态的一半，这表明此时马达工作在低负载区域。研究组进一步通过改变环境液体粘度，测量了单个马达的力矩-转速关系曲线，直接证实了马达工作在低负载区域。因此，这一发现推翻了先前的普遍认知，揭示了细菌在自由液体环境游动时，鞭毛马达实际上工作在低负载区域，马达内平均定子数为满态的一半。

图：（a）马达复活实验。在零时刻突然增加马达负载，发现马达转速一步一步增加，说明初始时马达定子数未满。（b）实验测量的细菌在自由液体环境游动时，鞭毛马达内定子数统计分布，发现平均定子数为满态（11个）的一半。

这种定子数半满的状态使细菌能够根据外部条件的改变来动态调节定子数量。为了探索其生理意义，研究组测量了含不同数量鞭毛的鞭毛束的旋转速度，发现当鞭毛数量为3个或更多时，转速随鞭毛数量的变化保持恒定，这表明细菌游动对鞭毛数量的变化具有鲁棒性。研究组进一步设计了微流控实验，结果发现，当外部环境液体的粘度突然增加时，鞭毛束的转速迅速下降，然后逐渐恢复，这表明细菌的游动对外部负载条件的变化具有鲁棒性。研究组用动态定子数调节的机制定量地解释了这两种鲁棒性。

因此，细菌在自由液体环境游动时，其鞭毛马达实际上在低负载区域工作，马达内的定子数为半满，这使得细菌能根据外部条件动态调节定子数量，从而赋予细菌游动对外界环境变化的鲁棒性。

研究组博士生牛玉慧是该工作的第一作者。上述研究得到了国家自然科学基金委及科技部基金的支持。

近日，中国科学技术大学潘建伟、张强等与上海交通大学郁昱、清华大学马雄峰、南方科技大学范靖云等研究者合作，首次实现了一套以器件无关量子随机数产生器作为熵源，以后量子密码作为身份认证的随机数信标公共服务，将其应用到零知识证明（ZKP）领域中，消除了非交互式零知识证明（NIZKP）中实现真随机数的困难所带来的安全隐患，提高了NIZKP的安全性。相关成果于11月2日发表于国际学术期刊《美国国家科学院院刊（PNAS）》。

在该工作中，研究团队搭建了一个基于DIQRNG的信标公共服务系统，并利用该系统设计并实施了一种不依赖于真随机数假设的NIZKP方案。该随机数信标服务可以实时向公众广播生成的随机数。此外，为确保随机数在广播过程中的安全性，研究团队采用了可以抵御量子攻击的量子安全签名算法。随后，研究团队利用接收到的来自DIQRNG的随机数代替之前的伪随机数，构建并实验验证了更安全的NIZKP协议。

该研究工作首次将量子非局域性、量子安全算法和零知识证明三个不同的领域结合起来，大幅提升了零知识证明的安全性，其中构建的面向公众的随机数服务在密码学、彩票业和社会公益等领域有着重要的潜在应用。该量子随机数信标公共服务网址：https://randomnessbeacon.com。

该研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、安徽省、上海市和山东省的支持。

近日，中国科学技术大学生命科学与医学部周丛照教授和陈宇星教授课题组，利用单颗粒冷冻电镜技术解析了人类SIDT1结合磷脂酸的复合物以及突变体E555Q的三维结构，整体分辨率分别为2.9 Å和2.4 Å。基于蛋白质结构分析和一系列生化分析，以及与姚雪彪教授课题组合作开展的细胞生物学实验，作者发现SIDT1是一种跨膜磷脂酶，并揭示其利用磷脂酶活性调控核酸摄取的分子机制。相关研究成果以“Human SIDT1 mediates dsRNA uptake via its phospholipase activity”为题于2023年11月06日在线发表在《Cell Research》上。

图：人类SIDT1的结构及其依赖磷脂酶活性

介导的双链RNA摄取

近日，中国科学技术大学江俊教授和王育才教授团队利用电子-质子共掺杂策略向WO₃晶格中引入高还原性的原子氢，首次证明了生物还原性更强的原子氢能够实现氢气所不具备的广谱RONS清除能力，进一步发现氢钨青铜相H_0.53WO₃（HWO）是一种非常理想的原子氢载体，其显著特征包括相对稳定的原子氢储存、温度依赖的原子氢释放以及pH响应的生物降解性。在慢性创面溃疡疾病模型中，固态原子氢由于其卓越的广谱RONS清除能力，重塑糖尿病伤口微环境、减少炎症，进而促进胶原积累、血管新生，有效加速慢性伤口的愈合。相关成果以“Solid-state atomic hydrogen as a broad-spectrum RONS scavenger for accelerated diabetic wound healing”为题在线发表在《National Science Review》上。

该研究极大扩展了氢治疗材料的基本类别，并为研究更多物理形式的氢作为有效的RONS清除剂用于临床疾病治疗铺平了道路。

图：固态原子氢作为广谱RONS清除剂及其在

糖尿病创面愈合中的治疗机制

近日，中国科学技术大学工程科学学院热科学和能源工程系特任教授谈鹏团队在国际著名学术期刊《Advanced Energy Materials》上发表题为“A Quantitative Understanding of Electron and Mass Transport Coupling in Lithium-Oxygen Batteries”的研究性工作，相关研究将提升对于Li-O₂电池多孔电极中伴随微观结构变化的电化学与传质耦合机理的科学认识，为新一代电极设计提供指导。

经过实验验证，相关结论对于无序孔电极具有普适性和启发性意义。对于微孔电极，提升氧气在电解液中的溶解度和扩散速率是强化电化学性能的有效方式；而对于大孔电极，应通过电极修饰、催化剂设计等途径提升Li₂O₂膜电导率并降低其沉积率，以缓解固-液界面钝化。

图：不同通道尺寸下电化学与传质耦合现象

图：锂氧气电池控制机制与特性

图：结论验证与对无序孔设计启发